美国哈佛大学医学院的大卫·辛克莱（David A. Sinclair）在第11届老龄化研究与药物发现会议（ARDD 2024）上发表了主题演讲，在演讲中，辛克莱探讨了信息论在衰老研究中的应用，特别是表观基因组的变化如何预测和推动衰老过程，以及他们如何通过化学重编程和部分重编程技术来逆转衰老和恢复细胞的年轻状态。

辛克莱在衰老研究方面分享了一系列重要成果和进展。首先，在信息论与衰老的关联上，他的团队在研究酵母衰老过程时，发现了sirtuans基因，这是一种组蛋白去乙酰化酶，作为表观基因组的调控因子，能控制表观遗传信息，他们将其命名为“沉默信息调节因子（SIR）”。在酵母和哺乳动物细胞等多种体系中，都观察到了可预测的表观遗传变化，特别是DNA甲基化等表观遗传标记的改变。他们通过实验证明，这种精确的DNA断裂确实能促使细胞衰老，在动物模型中也能观察到同样的现象。这一发现让我们知道衰老过程中表观遗传变化是有规律的，而且如果能干预这些变化，就有可能延缓甚至逆转衰老。

辛克莱认为，每个细胞里都藏着年轻表观遗传信息的备份。他们在研究中发现，细胞衰老过程中的表观遗传变化在很多地方都能看到，具有普遍性。虽然现在还不确定这个备份信息到底是什么，但猜测可能是一种核酸物质。他们发现用Yamanaka因子（指一组能够将成熟细胞重编程回类似胚胎干细胞状态的转录因子，这些因子最初由Shinya Yamanaka发现，因此被命名为Yamanaka因子：Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc，简称OSKM）可以在细胞里重置这种原始信息，甚至那些离开体内很久的细胞系都能恢复到原来的状态，这说明表观遗传信息能长时间储存，需要的时候还能激活。而且，通过制造双链DNA断裂能加速细胞衰老，反过来也证明了细胞里可能存在能逆转衰老的备份信息，这为研究衰老和衰老逆转提供了新的思路。

在化学重编程方面，他的研究团队目标是用化学物质让细胞重新变得年轻。他们发现有些特定的化学物质能起到和Yamanaka因子类似的作用，通过调整细胞内的表观遗传标记，重新编写细胞的信息，让细胞回到年轻状态。这种方法有个好处，就是不会引起基因突变，相比基因疗法更安全。他们已经取得了一些进展，比如用化学鸡尾酒（chemical cocktails，指一系列小分子药物的组合，这些药物被用来模拟OSKM因子的效果，以实现细胞重新编程）能改变衰老细胞的基因签名，让它们重新健康生长，这说明化学重编程有可能成为一种有效的抗衰老手段。

对于临床试验，辛克莱所在的团队与Life Biosciences公司合作，准备在人类身上进行试验。他们首先选择眼睛作为研究对象，因为眼睛比较容易观察和测量效果。他们已经在灵长类动物身上做了实验，并且成功恢复了视觉功能，这让他们对未来在人类身上的试验充满信心。他们使用的是一种可诱导的系统，用番茄素作为诱导剂，在动物模型中表现出了很好的效果，而且很安全，不会影响肠道内壁等易感细胞，也没有使用致癌基因c-Myc，这为后续的人类临床试验奠定了良好的基础。

辛克莱强调，在衰老研究中，AI技术发挥了很大的作用。他们以前很难通过显微镜区分年轻细胞和老年细胞，但现在利用AI技术，只需要十分钟就能准确判断细胞的年龄阶段，还能知道细胞是怎么衰老的，传代了多少次。这大大提高了筛选化学鸡尾酒的效率，以前只能测试几十种，现在可以筛选数百万种。他们的工作流程是先从化学库中找能影响基因表达的物质，然后用机器人处理不同年龄段的细胞，让细胞衰老，再用染色技术得到高分辨率图像，最后把图像输入AI系统进行分析。AI还能用于研究人类大脑类器官，比如通过引入阿尔茨海默病的突变，观察类器官的衰老状态，再用特定基因和化学物质处理后，能恢复类器官的电活动和基因表达模式。

在细胞衰老逆转的研究中，他们发现用OSK（Oct4、Sox2、Klf4）这三个转录因子和特定的化学鸡尾酒，能让衰老细胞的基因表达模式恢复到年轻状态，而且细胞的功能也能恢复，比如生长行为变得更健康。他们对比了衰老细胞和年轻细胞的基因表达，发现随着年龄增长，一些基因的表达会改变，而通过OSK处理后，这些变化会逆转。用β-半乳糖苷酶染色标记衰老细胞的实验也证明，处理后的细胞基因表达有明显变化，甚至能重新生长，而且没有肿瘤形成的迹象。

辛克莱的研究从理论到细胞实验，再到临床应用探索及技术药物研发，全方位推进衰老研究，为抗衰老及相关疾病治疗带来了新的希望与方向。